近日，上海临床研究中心特聘科学家、上海科技大学生命科学与技术学院陈佳课题组与合作者针对病毒样颗粒体内递送胞嘧啶碱基编辑器的研究中取得重要进展。研究团队通过工程化编辑器设计和VLP（Virus-Like Particle, VLP，病毒样颗粒）包装策略，开发出高效体内胞嘧啶碱基编辑系统tBE-VLP4，通过VLP递送transformer base editor（tBE）在小鼠体内实现了C-to-T的高效编辑。相关成果以“Efficient in vivo cytosine base editing via virus-like particles with uracil DNA glycosylase inhibition”为题，在国际学术期刊《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上发表。

病毒样颗粒（VLPs）是一类有前景的基因编辑递送工具，可将编辑器以核糖核蛋白复合物或者mRNA的形式瞬时递送到细胞内，相比AAV或质粒递送，它可减少编辑器长期表达带来的脱靶编辑和潜在安全风险。此前，VLP已被用于递送Cas9-sgRNA、腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和先导编辑器（PE），但其介导的胞嘧啶碱基编辑（CBE）在体内效率仍然有限。CBE通过将胞嘧啶脱氨形成尿嘧啶，最终实现C-to-T转换。然而，细胞内源性尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG）会识别并切除DNA中的尿嘧啶，降低编辑效率并增加副产物。传统AAV或质粒递送可以持续表达UGI蛋白来抑制UNG，而VLP只提供一次性、有限量的UGI蛋白。研究团队发现，UNG抑制不足限制了VLP递送CBE在体内的编辑效率。

图1 | a. 细胞内ABE和CBE介导的腺苷和胞苷脱氨作用示意图。b. tBE-VLP1在野生型293FT和hUNG/hSMUG1双敲除细胞中的编辑效率。

研究显示，相较于野生型细胞，hUNG/hSMUG1双敲除细胞中C-to-T编辑效率显著提升，同时C-to-A和C-to-G副产物明显减少。这一结果表明，内源性尿嘧啶DNA糖基化酶活性是限制VLP-CBE编辑效率的重要因素。

为围绕UNG抑制不足这一核心问题，研究团队进一步对tBE系统和VLP包装策略进行了系统优化。他们在tBE中引入额外RNA适配体，以增强UGI的招募能力，并构建了多种改良型VLP系统。其中，优化后的tBE-VLP4显著提高了VLP中UGI和sgRNA的装载水平，在293FT、HeLa、U2OS以及猴源FRhK-4细胞中均表现出稳定、高效的胞嘧啶碱基编辑能力。进一步结果表明，tBE-VLP4还可适配Cas9 SpG变体及传统CBE架构，提示该系统具有良好的通用性和可拓展性。

图2 | a. tBE-VLP4感染小鼠肝脏和视网膜色素上皮细胞示意图。b. tBE-VLP在小鼠体内不同位点的编辑效率。

在小鼠体内实验中，tBE-VLP4展现出良好的编辑效率和疾病干预效果。单次尾静脉注射后，tBE-VLP4在小鼠肝脏mPcsk9位点实现平均46.0%的C-to-T编辑，并显著降低血清PCSK9蛋白和总胆固醇水平。遗传性酪氨酸血症I型小鼠模型中利用tBE-VLP4靶向编辑mHpd位点，最高编辑效率达64.2%。该处理成功挽救了小鼠体重下降和死亡表型，并明显改善肝功能损伤。此外还通过视网膜下注射将tBE-VLP4递送至视网膜色素上皮细胞，靶向编辑mVegfa位点，平均编辑效率达到24.2%。在激光诱导的脉络膜新生血管病变模型中，该策略显著减轻病变程度，并对视网膜功能起到保护作用，提示tBE-VLP4不仅适用于肝脏编辑，也具备向眼科疾病治疗拓展的潜力。

该工作阐明了VLP递送CBE在体内效率受限的关键机制，并据此建立了高效、精准的体内胞嘧啶碱基编辑平台tBE-VLP4，为安全高效的体内基因编辑治疗提供新的技术路线。体内外实验中均未检测到tBE-VLP4诱导的明显DNA或RNA脱靶编辑。与AAV或LNP-mRNA递送方式相比，tBE-VLP4表现出更好的编辑特异性。

上海临床研究中心特聘科学家、上海科技大学生命科学与技术学院基因编辑中心陈佳教授，复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属儿科医院杨力教授，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭教授为本文通讯作者。上海科技大学生命科学与技术学院2022级博士研究生朱俊杰、2024级博士研究生丁琳、2025届博士毕业生李吉方，复旦大学生物医学研究院刘铠铭，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院朱星宇为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-026-03227-9