上科大生命学院刘冀珑课题组解析细菌胞苷三磷酸合酶与配体的结构与抑制机制

发布时间:2024-05-06
发布部门:科技处

近日,上海科技大学生命科学与技术学院刘冀珑课题组在学术期刊mLife上发表了题为“Filamentation and inhibition of prokaryotic CTP synthase with ligands”的研究成果,详细解析大肠杆菌胞苷三磷酸合成酶(CTP synthase,简称CTPS)的结构,并揭示其与多种配体的相互作用及其抑制机制。这项研究不仅为理解CTPS在生物体内的调控提供了新的视角,也为开发针对细菌病原体的新型治疗策略奠定了基础。

 

图:论文首页

CTPS在生物体内扮演着至关重要的角色,它负责催化胞苷三磷酸(Cytidine triphosphate, 简称CTP)的合成,而CTP是RNA和DNA合成的关键前体分子。CTPS能够直接识别并与所有四种核苷三磷酸(ATP、UTP、CTP和GTP)结合,并在体内形成细胞蛇(cytoophidia)和体外的代谢纤维,这些结构的形成和调控在不同尺度的层面上进行。

图:细菌胞苷三磷酸合酶代谢纤维的组装和结构。

研究团队利用冷冻电子显微镜解析了大肠杆菌CTPS(ecCTPS)与CTP、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide,简称NADH)以及共价抑制剂6-Diazo-5-oxo-L-norleucine(DON)形成的复合物结构,分辨率达到了2.9埃。通过构建基于代谢纤维形成界面差异的系统发育树,研究人员发现了螺旋12对于CTPS代谢纤维形成的重要性,并设计了一种变体来验证他们的假设,揭示了螺旋12在CTPS代谢纤维化中的关键角色,为CTPS代谢纤维形成提供了进化视角。在DON结合后,ecCTPS内部形成了一个溶剂可及的氨气隧道,通过比较结构分析揭示了ecCTPS与真核生物CTPS在CTP结合方式上的显著差异。结合生化分析和结构分析,研究人员确定了CTP与NADH或腺嘌呤对ecCTPS的协同抑制效应。

这项研究丰富了对CTPS多样性调控机制的理解,为设计针对细菌CTPS的特异性抑制剂提供了科学基础。研究结果具有潜在的临床应用价值,有助于开发针对细菌感染和病毒感染的新药物。

上海科技大学生命学院2022级博士研究生郭陈君以及2020级本科生汪紫璇为该论文的共同第一作者,上科大生命学院教授、上海临床研究中心特聘科学家刘冀珑为该论文的通讯作者,上海科技大学为第一完成单位,上海临床研究中心为共同完成单位。

文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mlf2.12119